Se puede constatar la presencia romana en la zona a través de diversos yacimientos y restos arqueológicos.

713. El moro Muza impone a Teodomiro el Pacto de Tudmir, mediante el cual los visigodos seguirán disfrutando de las mismas condiciones de vida que antes de la ocupación a cambio de la entrega de las ciudades de Uryula (Orihuela), Baltana, Lakant (Alicante), Mula, Villena, Lawraka (Lorca) y Ello.

Por causas desconocidas, el original emplazamiento queda destruído y sus moradores se desplazan algunos kilómetros, estableciéndose en las laderas del castillo actual, donde la nueva urbe se convierte rápidamente en una de las más importantes del noroeste murciano.

1243 Se firma en abril el Tratado de Alcaraz entre el reyezuelo murciano Ibn Hud y el infante Alfonso (futuro Alfonso X el Sabio). Mediante dicho tratado el Rey de Murcia se compromete a entregar anualmente la mitad de las rentas de su reino, así como a abandonar todos sus castillos que serán ocupados por guarniciones cristianas.

Mula, junto con Cartagena y Lorca son las únicas plazas del Reino de Murcia que se desmarcan del citado tratado. Como consecuencia, en el mes de mayo son cercadas y asediadas.

Alfonso X en su Primera Crónica General de España nos hace ya hace referencia a su fortaleza:

"Mula, es villa de gran fortaleza et bien cercada,
et el castiello della es como alcazar alto
et fuerte bien torrado...".

1245. El 8 de agosto Fernando III el Santo concede a la población el Fuero de Córdoba.

Alfonso X aumenta la jurisdicción de Mula, siendo cabeza de las poblaciones de Bullas, Pliego y Campos, poblaciones éstas mayoritariamente mudéjares.

1264. Se produce una revuelta general de mudéjares. Mula pierde sus privilegios y pasa a depender jurisdiccionalmente de Murcia.

1296. Jaime II de Aragón conquista el lugar de forma pacífica, amparándose en la minoría de edad de Fernando IV y el descontento y la apatía de la población.

1298. Los habitantes se rebelan y expulsan a la guarnición aragonesa. Jaime II ordena a Bernardo de Sarriá la conquista del lugar cueste lo que cueste. Pero los muleños resisten con el escaso apoyo de los castellano-leoneses.

1304. El 8 de agosto se firma la Sentencia de Torrellas, mediante la cual algunas de las poblaciones murcianas pasan al Reino de Valencia. Mula se mantiene definitivamente en Castilla y León. Fernando IV premia su fidelidad con la concesión de un mercado los viernes y la vuelta de los mudéjares leales.

Mula se niega a entrar a a formar parte del Señorío de Villena del infante don Juan Manuel. Los descendientes de éste terminarán enfrentándose en luchas interminables con algunos nobles llegados recientemente, principalmente los Fajardo.

1430. El rey Juan II entrega el Señorío de Mula a Alfonso Yáñez Fajardo, Adelantado del Reino de Murcia, por su apoyo prestado en las luchas contra el Marqués de Villena. La población acepta.

1492. Cae Granada. El Reino de Murcia pierde su carácter de frontera. La población crece.

Siglo XV. Desaparece el barrio judío, perdiéndose con el tiempo su sinagoga y cementerio propios.

1507. Pedro Fajardo y Chacón es investido como I Marqués de Vélez por los Reyes Católicos.

Pedro había elegido el apellido Fajardo, que era el de la madre, que unido a las armas de su padre Juan Chacón, haciendo del lobo pasante y heráldico, lobo aullante de su invención.

El citado se instala en Mula, tras ser excomulgado por el Obispo de Almería, harto éste de los continuos ataques del Marqués acusándolo de gastarse el dinero de los hospitales en barraganas y de desear ir al infierno, entre otras lindezas.

Mula se convierte en la residencia de los Fajardo, donde pasan buena parte del año. No tardan en surgir los primeros enfrentamientos con la recientemente desplazada nobleza local, que ha perdido sus privilegios en beneficio de los recién llegados.

1520. Los muleños aprovechan el levantamiento comunero para enfrentarse al, según ellos, despótico comportamiento del I Marqués de Vélez, obligándole a jurar los Fueros que otorgara Fernando III el Santo.

El citado aprovecha la insurrección para iniciar la reforma de la fortaleza. Sin embargo se encuentra con un grave problema: los Reyes Católicos y después su nieto, Carlos I, prohiben cualquier tipo de construcción o reforma en los castillos, por entender que puede servir a la nobleza como focos de rebelión.

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Según Nicolás Acero y Abad, para iniciar las obras pone una lapida falsa, en la Torre del Homenaje, con la siguiente leyenda:

"Marchio Petrus Fagiardus Primus hanc turrin erexit, marcentenque arcem olim ab Antinino Augusto Pio structam reaedificavit, inmperante Carolo Caesare IIIII. Hispaniarum Rege domino suo".

Tras cuatro años y emplear 40 equipos de afamados canteros se ha reformado completamente el Castillo de Los Vélez.

Siglo XVI. La población desborda sus murallas y se extiende hacia el sur. Es la época dorada. Los nobles construyen suntuosos edificios y palacios.

1648. La mitad de los vecinos de Mula mueren como consecuencia de La Peste.

Siglo XVIII. Sufre los efectos de la Guerra de Sucesión.

Siglo XIX. Se producen dos epidemias: una de fiebre amarilla y otra de cólera, que causan un impacto negativo en la población.

La Guerra de la Independencia es una auténtico desastre para la ciudad, por hallarse cientos de muleños enrolados en la causa patriótica. Sólo unos pocos regresarán.

1812. Es saqueada por el ejército francés.

Siglo XX. A principios se construye un embalse, auspiciado por Juan de la Cierva, diputado por Mula.

Se crea la línea de ferrocarril Caravaca-Mula-Murcia, llegando cierta prosperidad a la población.

La citada línea es desmantelada en los años 70 por RENFE al considerarla de bajo rendimiento.

En la actualidad Mula depende de la agricultura y se está estudiando un Plan de Modernización de Regadios que complementará el tradicional sistema de regadío en sus huertas.