Warrior Latin

En la edición del 1 de enero en SmackDown!, Mysterio derrotó a Tajiri, ganando el Campeonato Peso Crucero de la WWE. Tras su victoria, entró en un feudo con Jamie Noble, sobre el cual obtuvo tres victorias, una de ellas en el Royal Rumble. Mantuvo el campeonato hasta No Way Out, en donde fue derrotado por Chavo Guerrero. Tuvo su revancha por el Campeonato Peso Crucero en WrestleMania XX, pero no logró ganar el combate. El 18 de marzo ganó una oportunidad por el Campeonato de la WWE, pero fue derrotado por el campeón Eddie Guerrero.

Mysterio comenzó a formar equipo con Rob Van Dam desde mayo de 2004, e incluso derrotaron a The Dudley Boyz en Judgment Day. Bajo su alianza con Van Dam, Mysterio consiguió ganar el Campeonato Peso Crucero una vez más, derrotando a Chavo Guerrero el 17 de junio en SmackDown!. Retuvo el título en The Great American Bash frente a Chavo y luego lo perdió el 29 de julio frente a Spike Dudley en SmackDown!.

El equipo de Mysterio y Van Dam entró en feudo con René Duprée y Kenzo Suzuki, quienes los derrotaron en No Mercy. En una edición de SmackDown!, Mysterio recibió una oportunidad por el Campeonato de los Estados Unidos, el cual no pudo conseguir. Después de meses enfrentándose a Suzuki y Duprée, el 9 de diciembre en SmackDown!, Van Dam y Mysterio los derrotaron, ganando el Campeonato en Parejas de la WWE. Su primera defensa fue en el evento Armageddon, de la cual salieron victoriosos.

Rey Mysterio y Rob Van Dam perdieron los Campeonatos en Parejas de la WWE frente a The Basham Brothers, el 13 de enero, en un lucha en que también participaron Eddie Guerrero & Booker T y Mark Jindrak & Luther Reings. Luego de su derrota, participó en el Royal Rumble, donde entró en la octava posición y fue eliminado por Edge entre los últimos cuatro.

Poco tiempo después de su ruptura con Rob Van Dam, Mysterio formó un equipo con Eddie Guerrero. En No Way Out, Eddie y Mysterio capturaron el Campeonato en Parejas de la WWE, tras derrotar a los Basham Brothers. El 24 de febrero en SmackDown!, los derrotaron nuevamente, reteniendo el campeonato. En WrestleMania 21, Eddie y Mysterio se enfrentaron entre éllos, con victoria para Rey. Después de esa lucha, ambos se dieron la mano en señal de respeto, pero a pesar de ese gesto, quedaron rencillas entre ambos. Debido a ese quiebre, el 21 de abril fueron derrotados por MNM, perdiendo los títulos en parejas y volviendo con Eddie.

El 5 de mayo, Eddie Guerreró atacó brutalmente a Mysterio, iniciando un feudo que duró la gran parte del año. Su primer encuentro se produjo en Judgment Day, con victoria por descalificación para Mysterio, debido a que Eddie lo golpeó con una silla. Luego el 23 de junio en SmackDown! y en el evento The Great American Bash, Mysterio derrotó a Eddie Guerrero. Eddie reveló que (kayfabe) el hijo de Rey, Dominick, era en realidad hijo suyo, y que quería que le entregara la custodia, pero Rey puso la custodia en juego en SummerSlam, en donde ganó gracias a la ayuda de Vickie Guerrero. Finalmente, en la edición del 9 de septiembre, Eddie derrotó a Rey en una Steel Cage Match, dando fin a la rivalidad entre ambos.

Mysterio se enfrentó a John "Bradshaw" Layfield en No Mercy, frente a quien perdió. Fue elegido por los fans para formar equipo con Matt Hardy y enfrentarse a Edge y Chris Masters en Taboo Tuesday, pero finalmente Edge fue reemplazado por Snitsky. A pesar de eso útimo, Matt y Rey se llevaron la victoria. Posteriormente participó en el combate "SmackDown! vs. RAW" en Survivor Series, donde su equipo consiguió el triunfo.

En una edición de SmackDown!, los Campeones Mundiales en Parejas Kane y Big Show acudieron a atacar a Mysterio, pero Batista lo impidió. Esto llevó a que ambos comenzaran a formar equipo y posteriormente ganaran el Campeonato en Parejas de la WWE, tras derrotar a MNM. En Armageddon fueron derrotados por Kane & Big Show y sólo dos días después perdieron el Campeonato en Parejas frente a MNM. Además no pudieron derrotarlos en la revancha, la semana posterior en SmackDown!.

Rey Mysterio entró y ganó el Royal Rumble, estando más de una hora durante el combate. Su victoria le dio la oportunidad de optar a algún Campeonato Mundial de la empresa en WrestleMania 22. Randy Orton retó a Rey a un combate en No Way Out, con la oportunidad por el título en juego, combate que Orton ganó. Debido al controversial final de la lucha en No Way Out, el gerente general de SmackDown! Theodore Long pactó una Triple Amenaza por el Campeonato Mundial Peso Pesado entre Rey, Orton y el campeón Kurt Angle para WrestleMania 22. El evento fue realizado el 2 de abril, en donde Mysterio derrotó a sus oponentes, coronándose Campeón Mundial Peso Pesado.

Mysterio retuvo el campeonato frente a oponentes como Randy Orton, Kurt Angle y Mark Henry en las siguientes ediciones de SmackDown!. En el evento Judgment Day, retuvo el título frente a John "Bradshaw" Layfield, para luego dos días después volver a derrotarlo, forzando a que éste a retirarse de la lucha libre profesional. Posteriormente, entró en feudo con Sabu el cual culminó con una lucha en One Night Stand, que finalizó en un empate. Finalmente, en The Great American Bash, King Booker derrotó a Mysterio, ganando el Campeón Mundial Peso Pesado. Sin embargo, Booker logró la victoria sólo gracias a la ayuda de Chavo Guerrero, quien golpeó con una silla a Mysterio.

La interferencia que le costó a Mysterio el Campeonato Mundial produjo en inicio de un feudo entre él y Chavo Guerrero. Ambos se enfrentaron en SummerSlam, con victoria para Chavo gracias a una interferencia de Vickie Guerrero. El controvesial final de ese combate olbigó a pactar una revancha en No Mercy, la cual esta vez ganó Mysterio. Como resultado del empate de victorias que poseían ambos, se pactó una tercera y última lucha, un I Quit Match en SmackDown! que Chavo logró ganar. Durante ese combate, Mysterio sufrió una lesión en su rodilla.

Rey Mysterio fue sometido a una exitosa cirugía en su rodilla el 17 de noviembre de 2006, la cual lo dejó por fuera de la acción por cerca de 10 meses. A diferencia de otros luchadores, Mysterio fue autorizado para regresar a San Diego y poder descansar junto a su familia, desligándose de la empresa durante ese periodo.

En la edición del 23 de febrero de 2007 en SmackDown!, Mysterio comunicó a los fans su estado de recuperación, pero Vince McMahon lo interrumpió e introdujo a Umaga quien lo atacó brutalmente, agravando su lesión.

En SummerSlam, Mysterio regresó de su lesión derrotando a Chavo Guerrero. El 7 de septiembre, en SmackDown!, Mysterio nuevamente derrotó a Chavo, esta vez en un I Quit Match. Además, ganó una oportunidad por el Campeonato Mundial Peso Pesado frente a The Great Khali y Batista, pero el ganador de ese combate fue Batista.

Tras esto, Rey entró en feudo con Finlay. Ambos se enfrentaron en No Mercy, Cyber Sunday y Suvivor Series. En No Mercy, la lucha quedó sin resultado, mientras que en los dos eventos siguientes, Mysterio obtuvo una victoria frente a Finlay. Luego se enfrentó a Montel Vontavious Porter por el Campeonato de los Estados Unidos en Armageddon, pero al derrotarlo por cuenta fuera, no ganó el campeonato.

El 4 de enero de SmackDown!, Mysterio obtuvo una oportunidad por el Campeonato Mundial Peso Pesado frente a Edge en el Royal Rumble, pero fue derrotado tras la intervención de Vickie Guerrero. Recibió su derecho a revancha y se pactó un combate entre ellos en No Way Out. En un tour en Santiago de Chile, el 13 de febrero sufrió una lesión en su bícep derecho, pero aún así lucho frente a Edge en No Way Out. Sin embargo su lesión fue factor clave en el combate del que Edge salió victorioso.

Su último combate antes de ser operado fue el 22 de febrero de 2008, donde derrotó a Chavo Guerrero. Después de la lucha, The Big Show, bajo órdenes de Vickie Guerrero, acudió a atacar a Mysterio. Sólo días después fue sometido a una opercación y su tiempo de recuperación se estimó en cerca de 6 meses. El 23 de junio en el WWE Draft, Mysterio fue enviado desde SmackDown a RAW.

En Unforgiven, perdió una oportunidad de ganar el Campeonato Mundial Peso Pesado en el Championship Scramble, que finalmente ganó Chris Jericho. Derrotó por descalificación a Kane en No Mercy, después de ser golpeado con una silla.