Ganó el Campeonato Peso Crucero de la WWE a Billy Kidman el 15 de marzo y peleó contra Ric Flair por el Campoeonato Mundial de los Pesos Pesados de la WCW el 21 de marzo, reteniéndolo Flair, ganó el 28 de marzo el Campeonato por Parejas de la WCW tras derrotar a Chris Benoit y Dean Malenko junto a Billy Kidman. Sin embargo, el 4 de abril Psicosis derrotó a Rey y le quitó el Título de los Pesos Crucero y defendió con éxito su título por parejas frente a Raven y Perry Saturn. Luego recapturó el título Crucero y lo defendió frente a Juventud Guerrera, pero lo perdió frente Psicosis en un Fatal 4 Way con Juventud y Blitzkrieg, derrotándole para recapturarlo. La siguiente semana se enfrentaron él y Kidman contra the Amstrong Brothers, defendiendo con éxito los títulos en parejas y retuvo de nuevo el título crucero frente a Evan Karagian y Kaz Hayashi.
En Slamboree, él y Kindman perdieron frente a Raven y Saturn en un Triangle Match, participando también Dean Malenko y Chris Benoit, ganando Raven y Saturn el camenato por parejas. Después empezó junto a Konnan un feudo con Curt Hennig y Bobby Duncum, llegando a pelear en The Great American Bash, ganándoles y uniéndose al grupo No Limit Soldiers.
Luego peleó con Swoll como parte de NLS contra West Texas Rednecks en un Combate de eliminación en Bash at the Beach, ganando NLS. Un mes después perdió el campeonato de los Pesos Cruceros frente a Lenny Lane. Tras perder el cinturón empezó un feudo con Insane Clown Posse, luchando contra ellos y Vampiro junto a Kidman y Juventud Guerrera en Fall Brawl, ganando el equipo de Mysterio. Luego se unió a Konnan, derrotando a Harlem Heat, ganando el Campeonato por Parejas de la WCW una vez más.
En Fall Brawl Rey, Juvi, Disco Infierno, Vito y Paul Orndorff se enfrentaron a the Natural Born Thrillers, acabando el combate sin resultado. Con el campeonato en poder de O'Haire y Jindrak, Rey y Kidman intentaron recuperarlo sin éxito en Havoc Halloween. Luego Rey, Konnan y Kidman empezaron un feudo contra Jeff Jarret y Harris Brothers, peridendo en Starrcade.
A comienzos del 2001 ganó un Gauntlet match por el Campeonato de los Pesos Crucero, teniendo un feudo con Chavo Guerrero, que culminó en Superbrawl Revenge, siendo Mysterio derrotado por Chavo en una pelea por el título.
En las útlimas semanas de la WCW, Rey y Kidman ganaron en un torneo por el Campeonato de los Pesos Crucero por Parejas de la WCW, ganándolo a Kid Romeo y Elix Skipper. Tras esto, la WCW fue comprada por la WWF y su contrato no fue renovado.
Mysterio entró en un feudo con Kurt Angle, el cual terminó en SummerSlam, donde fue derrotado por Angle. Posterior a eso en Unforgiven, Mysterio logró una victoria sobre Chavo Guerrero.
Edge y Mysterio comenzaron a formar equipo, para entrar a un torneo que definiría a a los primeros Campeones Parejas de la WWE. Ambos derrotaron a Tajiri & Brock Lesnar, y luego a Ron Simmons & Reverend D-Von, avanzando a la final del torneo, donde fueron derrotados por Kurt Angle & Chris Benoit en No Mercy. Mientras tanto, Mysterio ganó una oportunidad por el Campeonato Peso Crucero de la WWE en Rebellion, pero no pudo derrotar al campeón Jamie Noble. Sólo días después de aquello, el 7 de noviembre, Edge y Mysterio derrotaron a Kurt Angle y Chris Benoit, capturando el Campeonato en Parejas de la WWE.
En Survivor Series, Edge y Mysterio fueron derrotados por Los Guerreros (Eddie y Chavo), perdiendo los Campeonato en Parejas de la WWE, en una lucha en que también participaron Kurt Angle y Chris Benoit. Después de esta derrota, Edge y Mysterio no volvieron a formar equipo.
Mysterio fue el cuarto participante en ingresar al Royal Rumble, pero fue el tercero en ser eliminado. En el evento No Way Out, derrotó a Jamie Noble, ganando una oportunidad por el Campeonato Peso Crucero de la WWE. Dicha oportunidad le fue otorgada en WrestleMania XIX, en donde no pudo derrotar al campeón Matt Hardy. Luego de eso, entró en un corto feudo con The Big Show, el cual culminó con la derrota de Mysterio en Backlash.
En la edición del 5 de junio de SmackDown!, derrotó a Matt Hardy, ganando el Hardy Campeonato Peso Crucero de la WWE. Retuvo el campeonato frente a la mayoría de los cruceros de la marca, incluyendo a Shannon Moore en SummerSlam, antes de perderlo frente a Tajiri el 25 de septiembre en SmackDown!.En No Mercy, Mysterio falló en su intento de recapturar el campeonato frente a Tajiri.
Durante su periodo como campeón crucero obtuvo una oportunidad por el Campeonato en Parejas de la WWE, pero no pudo derrotar a Team Angle, junto con su compañero de equipo Billy Kidman en el evento Vengeance.
En el mes de diciembre, Mysterio se enfrentó a Brock Lesnar y Jamie Noble, con una derrota y una victoria, respectivamente. Al derrotar a Noble, Mysterio ganó una oportunidad por el Campeonato Peso Crucero de la WWE.